Арейма лиоф. д/конц. д/р-ра д/инф. 200 мг 1 шт.

Арейма, 200 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

сокращенная инструкция

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8.

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации» и по этому лекарственному препарату ожидается представление дополнительных данных. Министерство здравоохранения Российской Федерации будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений о препарате, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости.

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Арейма, 200 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1. Общее описание

Камрелизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело IgG4/каппа изотипа, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PDL-1 и PDL-2. Получено с использованием клеток яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

2.2. Качественный и количественный состав

Действующее вещество: камрелизумаб.
Каждый флакон содержит 200 мг камрелизумаба. Каждый мл концентрата содержит 40 мг камрелизумаба.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Порошок или масса белого или почти белого цвета.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Арейма показан к применению у взрослых.

Рак пищевода

Препарат Арейма в качестве монотерапии показан к применению для лечения местнораспространенного или метастатического плоскоклеточного рака пищевода при прогрессировании заболевания после предшествующей химиотерапии или непереносимости 1 линии терапии.

Препарат Арейма показан к применению для лечения неоперабельного местнораспространенного, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака пищевода в комбинации с паклитакселом и цисплатином в качестве 1 линии терапии.

Рак носоглотки

Препарат Арейма показан к применению для лечения рецидивирующего или метастатического рака носоглотки в комбинации с цисплатином и гемцитабином в качестве 1 линии терапии.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Лечение следует начинать и проводить только под контролем квалифицированного онколога.

Режим дозирования

Монотерапия

Рекомендуемая доза препарата Арейма при монотерапии пациентов с раком пищевода составляет 200 мг каждые 2 недели, вводимая внутривенно (в/в), до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия

Рак пищевода, рак носоглотки (1 линия терапии)

Рекомендуемая доза препарата Арейма у пациентов с раком носоглотки в комбинации с цисплатином и гемцитабином, у пациентов с раком пищевода в комбинации с паклитакселом и цисплатином составляет 200 мг каждые 3 недели, вводимая в/в, до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

При применении в сочетании с химиотерапией следует вводить сначала препарат Арейма в виде внутривенной капельной инфузии, а затем химиотерапию с интервалом не менее 30 минут.

Длительность терапии

Лечение препаратом Арейма проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение камрелизумабом может быть продолжено до момента подтверждения прогрессирования заболевания после оценки общей клинической пользы продолжения лечения камрелизумабом.

Временная или полная отмена терапии

Не рекомендуется увеличение или уменьшение дозы препарата Арейма. Следует временно или полностью прекратить терапию препаратом Арейма для управления нежелательными реакциями (НР) в соответствии с таблицей 1 (см. в полной инструкции к препарату)

Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. раздел 4.4)

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (см. раздел 5.2). Безопасность и эффективность применения камрелизумаба у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не установлены, в связи с чем применение препарата Арейма не рекомендуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. Безопасность и эффективность применения камрелизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не установлены, в связи с чем применение препарата Арейма не рекомендуется (см. раздел 5.2).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Арейма у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Арейма следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30–60 минут. Не следует вводить препарат струйно или болюсно. Подготовка препарата к введению и внутривенная инфузия должны осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом с соблюдением требований асептики.

Инструкции по приготовлению концентрата и восстановленного раствора см. в разделе 6.6.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к камрелизумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно фиксировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Реактивная пролиферация эндотелия капилляров

Реактивная пролиферация эндотелия капилляров развивается преимущественно на поверхности кожи, реже – на слизистой оболочке полости рта, носа или на конъюнктиве.

Первыми признаками реактивной пролиферации эндотелия капилляров, возникающей на коже, являются ярко-красные пятна диаметром <=2 мм, в дальнейшем диаметр поражения может увеличиваться с образованием узелковых, реже – очаговых поражений ярко- красного или темно-красного цвета. Необходимо проводить мониторинг признаков развития ангиодисплазии и в зависимости от тяжести состояния назначать лечение, как описано в таблице 2 (см. в полной инструкции к препарату)

Таблица 2. Критерии оценки течения реактивной пролиферации эндотелия капилляров и рекомендуемое лечение

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших препарат Арейма, отмечались иммуноопосредованные НР, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные НР могут возникать во время лечения и после отмены терапии препаратом Арейма и затрагивать любой орган.
При подозрении на иммуноопосредованные НР требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Большинство иммуноопосредованных НР обратимы и могут контролироваться посредством временной отмены терапии препаратом Арейма, применения глюкокортикостероидов (ГКС) и/или симптоматической терапии. В большинстве случаев требовалось временно отменить терапию препаратом Арейма при развитии большинства НР 2 степени и отдельных НР 3 или 4 степени. При развитии иммуноопосредованных НР 4 степени и некоторых НР 3 степени потребовалась отмена лечения (см. раздел 4.2). При развитии иммуноопосредованных НР 3 степени, 4 степени, а также отдельных НР 2 степени следует назначить ГКС в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день преднизона, или другое подходящее лечение вплоть до улучшения до 1 или менее степени тяжести. Дозу ГКС необходимо постепенно снижать в течение не менее 1 месяца до прекращения применения, так как быстрое снижение дозы может привести к ухудшению течения НР или рецидиву НР. У пациентов, у которых иммуноопосредованные НР не поддаются контролю при применении ГКС, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов.
При возникновении другого эпизода НР 3 степени, отсутствии улучшений НР 2 или 3 степени в течение 12 недель после последней инфузии до 0–1 степени (за исключением эндокринопатий), или, если доза ГКС не снижена до <=10 мг/день в пересчете на преднизон, в течение 1 недели, необходимо полностью прекратить применение препарата Арейма.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях развития пневмонита, включая случаи с летальным исходом (см. раздел 4.8). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Временно отменяют терапию препаратом Арейма при пневмоните 2 степени тяжести и полностью отменяют при 3 или 4 степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 степени тяжести (см. раздел 4.2).

Иммуноопосредованная диарея и колит

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях развития диареи и колита, включая случаи с летальным исходом (см. раздел 4.8). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита, такими как боль в животе, диарея, иногда с примесью крови и слизи в стуле, развития инфекций и исключить другие причины его развития. Временно отменяют применение препарата Арейма при 2 или 3 степени тяжести диареи или колита и полностью отменяют при колите 4 степени тяжести или рецидиве колита 3 степени тяжести (см. раздел 4.2).
При подозрении на перфорацию кишечника необходимо провести эндоскопическое и визуализирующее обследование.

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях развития гепатита, включая случаи с летальным исходом (см. раздел 4.8). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики показателей печени и симптомов гепатита (ежемесячно), развития инфекций и исключить другие причины. В случае развития иммуноопосредованного гепатита оценку показателей печени следует проводить чаще. Временно или полностью отменяют терапию препаратом Арейма в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. раздел 4.2, Таблица 1).

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях развития нефрита (см. раздел 4.8). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек (ежемесячно) и исключить другие причины. У большинства пациентов повышение сывороточного креатитина не сопровождается клиническими симптомами. Временно отменяют терапию препаратом Арейма в случае развития нефрита 2 или 3 степени тяжести и полностью отменяют при 4 степени тяжести нефрита (см. раздел 4.2).

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Гипертиреоз и гипотиреоз

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о нарушении со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит (см. раздел 4.8). Требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы и клинических признаков и симптомов нарушений щитовидной железы. При гипотиреозе 2 или 3 степени временно отменяют применение препарата и при необходимости назначают заместительную гормональную терапию. При гипертиреозе 2 или 3 степени временно отменяют применение препарата и при необходимости назначают симптоматическое лечение. При подозрении на острый тиреоидит временно отменяют применение препарата и при необходимости назначают соответствующее лечение. При разрешении симптомов гипотиреоза и гипертиреоза и восстановлении функции щитовидной железы возможно возобновить применение препарата Арейма. Полностью отменяют терапию препаратом Арейма при 4 степени тяжести гипертиреоза или гипотиреоза (см. раздел 4.2). Следует постоянно оценивать функцию щитовидной железы для своевременного назначения заместительной гормональной терапии.

Гипофизит

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. раздел 4.8). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичная недостаточность функции надпочечников) и исключить другие причины его развития. При гипофизите 2 или 3 степени временно отменяют применение препарата и при необходимости назначают заместительную гормональную терапию. При подозрении на острый гипофизит назначают ГКС. Полностью отменяют терапию препаратом Арейма при 4 степени тяжести гипофизита (см. раздел 4.2). Следует постоянно оценивать функции надпочечников и концентрацию ГКС для подтверждения эффективности заместительной терапии ГКС.

Недостаточность функции надпочечников

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях развития недостаточности функции надпочечников (см. раздел 4.8). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников. Временно отменяют терапию препаратом Арейма в случае 2 степени тяжести и при необходимости назначают заместительную гормональную терапию вплоть до разрешения симптомов. Полностью отменяют терапию препаратом Арейма при недостаточности функции надпочечников 3 или 4 степени тяжести (см. раздел 4.2). Следует постоянно оценивать функции надпочечников и концентрацию гормонов для подтверждения эффективности заместительной терапии ГКС.

Гипергликемия и диабет

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях развития гипергликемии и сахарного диабета (СД) 1 типа (см. раздел 4.8). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов СД. При необходимости назначают заместительную терапию инсулином. При плохо контролируемом СД 1 типа временно отменяют терапию препаратом Арейма и при необходимости назначают заместительную терапию инсулином вплоть до разрешения симптомов. Полностью отменяют терапию препаратом Арейма при СД 4 степени тяжести (см. раздел 4.2). Следует постоянно оценивать концентрацию глюкозы в крови для подтверждения эффективности заместительной терапии инсулином.

Иммуноопосредованные кожные реакции

У пациентов, получающих препарат Арейма, сообщалось о случаях развития кожных реакций (см. раздел 4.8). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. При кожных реакциях 1 или 2 степени применение препарата можно продолжить, дополнительно следует назначить симптоматическую терапию или ГКС наружного применения. При кожных реакциях 3 степени тяжести, появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Арейма и назначают симптоматическую терапию, системные или наружные ГКС. Если развиваются кожные реакции 4 степени или ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Арейма (см. раздел 4.2).

У пациентов, получающих препарат Арейма, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН (см. раздел 4.8). При появлении признаков и симптомов ССД или ТЭН отменяют терапию препаратом Арейма и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения.

Препарат Арейма следует назначать с осторожностью пациентам, у которых развивались жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции на другие противоопухолевые препараты.

Иммуноопосредованный панкреатит

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях повышения активности амилазы и липазы и развития панкреатита (см. раздел 4.8). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики показателей амилазы и липазы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов панкреатита. В случае повышения активности амилазы и липазы 3 или 4 степени или развития панкреатита 2 или 3 степени тяжести временно   отменяют    терапию    препаратом   Арейма.    Полностью    отменяют терапию препаратом Арейма при панкреатите 4 степени тяжести или рецидиве панкреатита любой степени тяжести (см. раздел 4.2).

Иммуноопосредованная тромбоцитопения

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях развития тромбоцитопении (см. раздел 4.8). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов склонности к кровотечениям и исключить другие причины развития тромбоцитопении. Временно отменяют терапию препаратом Арейма в случае 3 степени тяжести и при необходимости назначают поддерживающую и симптоматическую терапию вплоть до улучшения до 1 или менее степени тяжести. В зависимости от клинической оценки необходимо принять решение о необходимости применения ГКС или о возобновлении применения препарата Арейма. Полностью отменяют терапию препаратом Арейма при тромбоцитопении 4 степени тяжести, назначают подходящую симптоматическую терапию и при необходимости ГКС (см. раздел 4.2).

Иммуноопосредованный миокардит

У пациентов, получавших препарат Арейма, сообщалось о случаях развития миокардита (см. раздел 4.8). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов миокардита. При подозрении на миокардит необходимо провести расширенное обследование пациента для подтверждения диагноза и для исключения других причин, в том числе определение кардиоспецифических ферментов. Временно отменяют применение препарата Арейма при 2 степени тяжести миокардита, назначают терапию ГКС. Не установлено, следует ли возобновлять применение препарата Арейма при улучшении НР до 1 или менее степени тяжести. Полностью отменяют применение при миокардите 3 или 4 степени тяжести, назначают терапию ГКС и тщательно наблюдают за функцией сердца и активностью кардиоспецифических ферментов (см. раздел 4.2).

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные НР отмечались в клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов с разными заболеваниями при применении препарата в различных дозах: миастения gravis, миозит, абсцесс селезенки, мукозит слизистой оболочки полости рта, фотокератоз, аутоиммунный энцефалит и другие НР (см. раздел 4.8). При применении других ингибиторов PD-1/PDL-1 отмечались другие иммуноопосредованные НР, которые не были выявлены в клинических исследованиях камрелизумаба (см. раздел 4.8).

Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов для подтверждения НР и исключения других причин ее развития. При первом эпизоде НР 2 или 3 степени временно отменяют применение препарата. При подозрении на острый гипофизит назначают ГКС. Полностью отменяют терапию препаратом Арейма при любом рецидиве НР 3 степени (за исключением эндокринопатий) или НР 4 степени тяжести (см. раздел 4.2). При необходимости назначают терапию ГКС.

При развитии увеита одновременно с другими иммуноопосредованными НР следует провести диагностику синдрома Фогта-Коянаги-Харада, при необходимости назначить терапию ГКС для предотвращения полной потери зрения.

Исходя из степени тяжести и типа НР, применение препарата Арейма следует временно отменить при НР 2 или 3 степени и назначить применение ГКС.

Применение препарата Арейма можно возобновить в течение 2 недель после введения последней дозы препарата, если степень НР <=1 и доза ГКС уменьшена до <=10 мг в день в пересчете на преднизон.

Применение препарата Арейма следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной НР 4 степени.
При 3 или 4 степени тяжести энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение препарата Арейма следует полностью отменить.

Инфузионная реакция

О тяжелых инфузионных реакциях, включая реакцию гиперчувствительности и анафилактический шок, сообщалось у пациентов, получавших препарат Арейма (см. раздел 4.8). После введения препарата необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков озноба, лихорадки, стеснения в груди, кожного зуда, кожной сыпи, снижения артериального давления, гипоксемии и прочих. При инфузионной реакции 1 степени применение препарата можно продолжить под тщательным наблюдением за состоянием пациента. У пациентов с инфузионной реакцией 2 степени снижают скорость инфузии или временно отменяют применение препарата Арейма, при необходимости применяют жаропонижающие и антигистаминные препараты. При разрешении симптомов инфузионной реакции возможно возобновить применение препарата Арейма под тщательным наблюдением врача. (см. раздел 4.2). Премедикация посредством жаропонижающих и антигистаминных препаратов способствует предотвращению инфузионных  реакций  1  или  2  степени  тяжести.  Полностью  отменяют  применение препарата Арейма при инфузионной реакции 3 или выше степени тяжести, назначают соответствующую терапию (см. раздел 4.2).

Кровотечение

У некоторых пациентов при лечении рака носоглотки сообщалось о развитии носовых кровотечений в ходе терапии или после окончания лечения. В клиническом исследовании SHR-1210-III-308 по одному случаю носового кровотечения с летальным исходом зафиксировано в группе исследуемого препарата и в группе сравнения. При эмболии сосудов носоглотки и развитии сильного носового кровотечения следует прекратить введение препарата, немедленно применить местную компрессию и обратиться за медицинской помощью.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, то есть по сути не содержит натрия.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Камрелизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, исследования фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились. Поскольку моноклональные антитела не метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450 или других ферментов, одновременное применение с другими препаратами, являющимися ингибиторами или индукторами этих ферментов, не оказывает влияния на фармакокинетику камрелизумаба.

Следует избегать применения системных глюкокортикостероидов или имменодепрессантов до начала терапии препаратом Арейма, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность камрелизумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения камрелизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. раздел 4.4).

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Женщины с детородным потенциалом

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения камрелизумабом и в течение не менее 2 месяцев после последней инфузии камрелизумаба.

Беременность

Данные о применении камрелизумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3). Человеческий IgG проникает через плацентарный барьер, а так как камрелизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Препарат Арейма не следует применять во время беременности, если только предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, экскретируется ли камрелизумаб в грудное молоко, оказывает ли воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, и на продукцию грудного молока у женщины. Человеческий IgG может секретироваться в грудное молоко, в связи чем данный препарат может представлять собой потенциальный риск для детей на грудном вскармливании. В период лечения препаратом Арейма и в течение не менее 2 месяцев после последней инфузии грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии камрелизумаба на фертильность у человека отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

При применении препарата Арейма могут развиваться такие нежелательные реакции, как усталость и слабость (см. раздел 4.8), которые могут оказывать слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При развитии указанных нежелательных реакций следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность камрелизумаба в качестве монотерапии изучалась в 10 клинических исследованиях у 1181 пациента с плоскоклеточным раком пищевода (22,9 %), немелкоклеточным раком легкого (22,8 %), раком носоглотки (21,4 %), гепатоцеллюлярным раком (18,8 %), классической лимфомой Ходжкина (6,4 %) и с другими злокачественными новообразованиями. В клинических исследованиях  пациенты   получали камрелизумаб в различных дозах: каждые 2 недели по 200 мг (n=790), 1 мг/кг (n=13), 3 мг/кг (n=121), 10 мг/кг (n=12), 60 мг (n=24), 400 мг (n=24) или каждые 3 недели по 3 мг/кг (n=108), 200 мг (n=89). В этой популяции пациентов медиана длительности лечения составила 3,78 месяцев (0,5–39,1 месяцев), при этом 37,8 % пациентов получали камрелизумаб более 6 месяцев, а 20,1 % пациентов – более 12 месяцев.

Частота развития НР всех степеней тяжести у всех получавших камрелизумаб пациентов составила 94,2 %. В таблице 3 представлена частота развития всех НР, выявленных в клинических исследованиях, а также при пострегистрационном применении. Наиболее частыми НР при применении камрелизумаба были реактивная пролиферация эндотелия капилляров (78,3 %), повышение активности АСТ (20,3 %), повышение активности АЛТ (18,5 %), гипотиреоз (17,8 %), усталость (15,6 %), анемия (15,0 %), протеинурия (11,9 %), лихорадка (10,9 %) и лейкопения (10,4 %). Наиболее частыми НР 3 степени тяжести и выше при применении камрелизумаба были анемия (4,1 %), гипонатриемия (3,0 %), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) (3,0 %), повышение активности АСТ (2,8%), повышение общего билирубина (2,6 %) и повышение конъюгированного билирубина (2,2 %).

Безопасность камрелизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в 4 клинических исследованиях с участием 830 пациентов. Пациенты получали камрелизумаб в фиксированной дозе 200 мг каждые 3 недели. В рамках исследования SHR-1210-III-303- NSCLC 205 пациентов получали камрелизумаб в комбинации с пеметрекседом и карбоплатином, в исследовании SHR-1210-III-308 134 пациента получали камрелизумаб в комбинации с цисплатином и гемцитабином, в исследовании SHR-1210-III-306 камрелизумаб в комбинации с паклитакселом и цисплатином получали 298 пациентов, в исследовании SHR-1210-III-307 камрелизумаб в комбинации с паклитакселом и карбоплатином получали 193 пациента.
Частота развития НР всех степеней тяжести у всех получавших камрелизумаб пациентов в комбинации с химиотерапией составила 94,2 %. В таблице 3 представлена частота развития всех НР, выявленных в клинических исследованиях, а также при пострегистрационном применении. Наиболее частыми НР при применении камрелизумаба были реактивная пролиферация эндотелия капилляров (72,8 %), анемия (32,9 %), лейкопения (25,3 %), нейтропения (24,7 %), усталость (23,1 %), повышение активности АСТ (21,7 %), повышение активности АЛТ (20,5 %), гипотиреоз (17,0 %), тромбоцитопения (16,1 %), кожная сыпь (14,3 %), снижение аппетита (13,4 %) и кожный зуд (11,4 %). Наиболее частыми НР 3 степени тяжести и выше при применении камрелизумаба в комбинации с химиотерапией были нейтропения (12,0 %), анемия (8,0 %), лейкопения (7,7 %), тромбоцитопения (4,2 %), лимфопения (3,0 %), повышение активности АЛТ (2,3 %), пневмонит (2,2 %) и пневмония (2,0 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции представлены согласно классификации (см. Таблицу 3): очень часто (>= 1/10), часто (>= 1/100, но < 1/10), нечасто (>= 1/1000, но < 1/100), редко (>= 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции представлены в пределах каждого класса системы органов по степени убывания серьезности.

Таблица 3. Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавших камрелизумаб* (см. в полной инструкции к препарату)

Описание отдельных нежелательных реакций

Представленные ниже НР отражают данные по безопасности камрелизумаба, полученные при применении в монотерапии у 1181 пациента в 10 клинических исследованиях и в комбинации с химиотерапией в 4 клинических исследованиях у 830 пациентов. Ниже приведено описание отдельных НР при монотерапии камрелизумабом, включая реактивную пролиферацию эндотелия капилляров и иммуноопосредованные НР, а также перечислены НР в комбинированной терапии с установленными клинически значимыми различиями в частоте возникновения по сравнению с монотерапией.

Реактивная пролиферация эндотелия капилляров

У 1529 (76,0 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивалась реактивная пролиферация эндотелия капилляров, в том числе 1, 2 или 3 степени тяжести у 1240 (61,7%), 267 (13,3 %) и 22 (1,1 %) пациентов, соответственно. У всех пациентов, получавших камрелизумаб, реактивная пролиферация эндотелия капилляров развивалась на коже, например, у 4,6 % (93/2011) пациентов выявлена в ротовой полости, у 1,4 % (29/2011) пациентов – в носовой полости, у 1,5 % (31/2011) пациентов – в области глаза, у 22,5 % (453/2011) пациентов сопровождалась кровотечением и у 1,8 % (37/2011) сопровождалась инфекцией.
Медиана времени до начала развития реактивной пролиферации эндотелия капилляров составила 1,1 месяца (диапазон от 0,0 до 17,6 месяцев). Медиана продолжительности составила 6,5 месяцев (диапазон от 0,1 до 45,5 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с реактивной пролиферации эндотелия капилляров потребовалось у 5 (0,2 %) пациентов, временная отмена терапии – у 45 (2,2 %) пациентов. 8 пациентов получали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной дозы составила 43,8 мг/день (диапазон от 43,8 до 75,0 мг), медиана продолжительности применения составила 2,7 месяца (диапазон от 0,0 до 9,5 месяцев). 43 пациентам назначали местную гормональную терапию, 7 пациентов получали системную гормональную терапию, 132 пациентам потребовалось хирургическое вмешательство, 123 пациента получили лазерное лечение, 43 пациентам назначали криотерапию, 97 пациентов получили Yunnan Baiyao или тромбин местно в качестве гемостатического средства, 2 пациентам назначали системную гемостатическую терапию, 12 пациентам назначали местное лечение антибиотиками и 25 пациентов получали системную терапию антибиотиками. У 54,9 % (840/1529) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 5,5 месяца (диапазон от 0,3 до 32,3 месяцев).

В клиническом исследовании SHR-1210-III-308 среди 134 пациентов, получавших лечение камрелизумабом в комбинации с цисплатином и гемцитабином, у 27 (20,1 %) пациентов развивалась реактивная пролиферация эндотелия капилляров при применении комбинированной химиотерапии, и у 47 (35,1 %) пациентов, получавших монотерапию камрелизумабом.

Иммуноопосредованный пневмонит

У 107 (5,3 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался пневмонит, в том числе 1, 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 23 (1,1 %), 41 (2,0 %), 29 (1,4 %), 4 (0,2 %) и 10 (0,5 %) пациентов, соответственно.

Медиана времени до начала развития пневмонита составила 4,1 месяцев (диапазон от 0 до 27,9 месяцев). Медиана продолжительности составила 2,7 месяцев (диапазон от 0,1 до 32,6 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 31 (1,5 %) пациентов, временная отмена терапии – у 52 (2,6 %) пациентов. 62 пациента получали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной дозы составила 66,7 мг/день (диапазон от 13,3 до 625,0 мг), медиана продолжительности применения составила 1,0 месяц (диапазон от 0,0 до 13,9 месяцев). У 42,1 % (45/107) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 8,2 месяца (диапазон от 0,1 до 32,6 месяцев).

Иммуноопосредованный пневмонит развивался у 45 (3,8 %) из 1181 пациента, получавшего монотерапию   камрелизумабом.  

Медиана   времени   до   начала   развития   пневмонита составила 1,9 месяцев (диапазон от 0 до 27,9 месяцев). Медиана продолжительности составила 2,4 месяца (диапазон от 0,1 до 32,6 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 17 (1,4 %) пациентов, временная отмена терапии – у 20 (1,7 %) пациентов. 31 пациент получал лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной дозы составила 50,0 мг/день (диапазон от 13,3 до 625,0 мг), медиана продолжительности применения составила 1,4 месяц (диапазон от 0,0 до 13,9 месяцев). У 46,7 % (21/45) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 2,0 месяца (диапазон от 0,1 до 22,0 месяцев).

Иммуноопосредованный пневмонит развивался у 62 (7,5 %) из 830 пациентов, получавших камрелизумаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 4,8 месяцев (диапазон от 0,1 до 17,9 месяцев). Медиана продолжительности составила 2,8 месяцев (диапазон от 0,1 до 23,6 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 14 (1,7 %) пациентов, временная отмена терапии – у 32 (3,9 %) пациентов. 31 пациент получал лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной дозы составила 75,0 мг/день (диапазон от 30,0 до 266,7 мг), медиана продолжительности применения составила 0,6 месяца (диапазон от 0,0 до 5,7 месяцев). У 38,7 % (24/62) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 1,3 месяца (диапазон от 0,1 до 8,2 месяцев).

Иммуноопосредованная диарея и колит

У 36 (1,8 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивалась диарея или колит. У 31 пациента  развивалась  иммуноопосредованная  диарея  1,  2,  3  или  4  степени  тяжести развивалась у 8 (0,4 %), 10 (0,5 %), 12 (0,6 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов, соответственно. У 3 (0,1 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался язвенный колит 3 или 4 степени тяжести (2 (0,1 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов, соответственно), энтероколит 5 степени тяжести (1 (< 0,1 %) пациент) и колит 3 степени тяжести (2 (0,1 %) пациента).

Медиана времени до начала развития диареи и колита составила 2,1 месяца (диапазон от 0,1 до 17,5 месяцев). Медиана продолжительности составила 0,3 месяца (диапазон от 0,0 до 12,9 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с диареей и колитом потребовалось у 6 (0,3 %) пациентов, временная отмена терапии – у 6 (0,3 %) пациентов. 7 пациентов получали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной  дозы составила 65,0  мг/день  (диапазон  от  30,0 до 100,0 мг), медиана продолжительности применения составила 2,7 месяцев (диапазон от 0,1 до 7,5 месяцев). У 86,1 % (31/36) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 0,2 месяца (диапазон от 0,0 до 8,3 месяцев).

Иммуноопосредованный гепатит

У 183 (9,1 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался гепатит, в том числе 1, 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 59 (2,9 %), 16 (0,8 %), 88 (4,4 %), 17 (0,8 %) и 3 (0,1 %) пациентов, соответственно.

Медиана времени до начала развития гепатита составила 2,0 месяца (диапазон от 0,0 до 32,5 месяцев). Медиана продолжительности составила 1,4 месяца (диапазон от 0,0 до 34,8 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 26 (1,3 %) пациентов, временная отмена терапии – у 44 (2,2 %) пациентов. 23 пациента получали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной дозы составила 66,7 мг/день (диапазон от 35,0 до 150,0 мг), медиана продолжительности применения составила 0,9 месяцев (диапазон от 0,0 до 2,9 месяцев). У 54,1 % (99/183) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 1,1 месяца (диапазон от 0,1 до 15,4 месяцев).

Иммуноопосредованный нефрит

У 53 (2,6 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался нефрит, в том числе 1, 2 или 3 степени тяжести у 37 (1,8 %), 8 (0,4 %) и 8 (0,4 %) пациентов, соответственно.

Медиана времени до начала развития нефрита составила 4,3 месяца (диапазон от 0,1 до 23,7 месяцев). Медиана продолжительности составила 2,1 месяца (диапазон от 0,0 до 13,8 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с нефритом потребовалось у 2 (0,1%) пациентов, временная отмена терапии – у 14 (0,7 %) пациентов. 4 пациента получали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной дозы составила 55,0 мг/день (диапазон от 50,0 до 60,0 мг), медиана продолжительности применения составила 2,3 месяца (диапазон от 1,8 до 7,4 месяцев). У 50,9 % (27/53) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 1,4 месяца (диапазон от 0,3 до 7,5 месяцев).

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Гипотиреоз

У 458 (22,8 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался гипотиреоз, в том числе 1, 2 или 3 степени тяжести у 263 (13,1 %), 193 (9,6 %) и 2 (0,1 %) пациентов, соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,2 месяца (диапазон от 0,0 до 30,2 месяцев). Медиана продолжительности составила 4,7 месяца (диапазон от 0,0 до 33,9 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 1 (< 0,1 %) пациентов, временная отмена терапии – у 21 (1,0 %) пациента. 188 пациентов получали заместительную терапию гормонами щитовидной железы. У 34,1 % (156/458) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 1,7 месяца (диапазон от 0,2 до 33,9 месяцев).

Гипертиреоз

У 157 (7,8 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался гипертиреоз, в том числе 1 или 2 степени тяжести у 138 (6,9 %) и 19 (0,9 %) пациентов, соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 2,6 месяцев (диапазон от 0,7 до 18,0 месяцев). Медиана продолжительности составила 1,5 месяца (диапазон от 0,0 до 25,3 месяцев). Временная отмена терапии камрелизумабом в связи с гипертиреозом потребовалась у 2 (0,1 %) пациентов. 19 пациентов получали симптоматическую терапию. У 83,4 % (131/157) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 1,4 месяца (диапазон от 0,2 до 6,1 месяцев).

Тиреоидит

У 9 (0,4 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался гипотиреоз, в том числе 1, 2 или 3 степени тяжести у 5 (0,2 %), 3 (0,1 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов, соответственно. Медиана времени до начала развития тиреоидита составила 2,3 месяца (диапазон от 1,3 до 7,4 месяцев). Медиана продолжительности составила 4,2 месяца (диапазон от 1,2 до 29,1 месяцев).

Временная отмена терапии камрелизумабом в связи с тиреоидитом потребовалась у 2 (0,1 %) пациентов. У 1 пациента развивался тиреоидит неизвестной этиологии 2 степени тяжести и гипертиреоз 2 степени тяжести, в связи с чем потребовалась двухкратная временная отмена препарата, назначение низкой дозы ГКС (метилпреднизолон, таблетки, 8,0 мг/день, с постепенным снижением), после которой НР разрешались и стало возможно возобновить применение камрелизумаба. У 33,3 % (3/9) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 1,6 месяца (диапазон от 1,2 до 1,6 месяцев).

Гипофизит

У 4 (0,2 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался гипофизит, в том числе 1 или 2 степени тяжести у 1 (<0,1 %) и 3 (0,1 %) пациентов, соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 9,3 месяца (диапазон от 1,9 до 14,0 месяцев). Медиана  продолжительности  составила  6,6  месяца  (диапазон  от  3,1  до  14,3 месяцев).

Прекращение терапии камрелизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 1 (< 0,1 %) пациентов, временная отмена терапии – у 1 (< 0,1 %) пациента.

Недостаточность функции надпочечников

У 13 (0,6 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивалась недостаточность функции надпочечников, в том числе 1, 2 или 3 степени тяжести у 6 (0,3 %), 5 (0,2 %) и 2 (0,1 %) пациентов, соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,4 месяца (диапазон от 2,0 до 28,6 месяцев). Медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 0,0 до 14,2 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 2 (0,1 %) пациентов, временная отмена терапии – у 4 (0,2 %) пациентов. 1 пациент получал заместительную терапию гидрокортизоном. У 23,1 % (3/13) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 0,8 месяца (диапазон от 0,7 до 1,9 месяцев).

Гипергликемия и сахарный диабет

У 32 (1,6 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивалась гипергликемия, в том числе 1, 2, 3 или 4 степени тяжести у 23 (1,1 %), 2 (0,2 %), 6 (0,3 %) и 1 (0,1 %) пациентов, соответственно. Медиана времени до начала развития гипергликемии составила 4,5 месяца (диапазон от 0,1 до 25,1 месяцев). Медиана продолжительности составила 1,4 месяца (диапазон от 0,0 до 25,7 месяцев). Временная отмена терапии камрелизумабом в связи с гипергликемией потребовалась у 3 (0,1 %) пациентов. 7 пациентов получали гипогликемическую терапию. У 65,6 % (21/32) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 1,0 месяц (диапазон от 0,1 до 10,6 месяцев).

У 13 (0,6 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался сахарный диабет, в том числе 1, 2, 3 или 4 степени тяжести у 1 (< 0,1 %), 3 (0,1 %), 7 (0,3 %) и 2 (0,1 %) пациентов, соответственно. Медиана времени до начала развития сахарного диабета составила 9,1 месяца (диапазон от 3,3 до 14,5 месяцев). Медиана продолжительности составила 8,3 месяца (диапазон от 0,5 до 26,4 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с сахарным диабетом потребовалось у 1 (< 0,1 %) пациента, временная отмена терапии – у 4 (0,2 %) пациентов. 12 пациентов получали гипогликемическую терапию. У 15,4 % (2/13) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 0,7 месяца (диапазон от 0,5 до 0,8 месяцев).

Иммуноопосредованные кожные реакции

У 193 (9,6 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивалась иммуноопосредованные кожные реакции, в том числе 1, 2 или 3 степени тяжести у 118 (5,9 %), 53 (2,6 %) и 22 (1,1%) пациентов, соответственно. Медиана времени до начала развития кожных реакций составила 0,9 месяца (диапазон от 0,0 до 19,1 месяцев). Медиана продолжительности составила 1,2 месяца (диапазон от 0,0 до 36,8 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с кожными НР потребовалось у 5 (0,2 %) пациентов, временная отмена терапии – у 14 (0,7 %) пациентов. 75 пациентов получали местную терапию ГКС, 22 пациентам назначали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной дозы составила 66,7 мг/день (диапазон от 13,3 до 133,3 мг), медиана продолжительности применения составила 0,3 месяца (диапазон от 0,0 до 3,8 месяцев). У 78,8 % (152/193) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 0,7 месяца (диапазон от 0,0 до 10,9 месяцев).

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших камрелизумаб, развивались ССД и ТЭН, некоторые из них с летальным исходом.

Иммуноопосредованный панкреатит

У 22 (1,1 %) пациентов, получавших камрелизумаб, повышалась активность липазы и амилазы и у 2 пациентов (0,1 %) развивался иммуноопосредованный панкреатит. У 14 (0,7%) пациентов развивалось повышение активности липазы, в том числе 3 или 4 степени тяжести у 9 (0,4 %) и 5 (0,2 %) пациентов, соответственно. У 8 (0,7 %) пациентов развивалось повышение активности амилазы, в том числе 1, 3 или 4 степени тяжести у 3 (0,1 %), 4 (0,2 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов, соответственно.

Иммуноопосредованный панкреатит 3 степени тяжести развивался у 2 (0,1 %) пациентов.

Медиана времени до начала развития панкреатита составила 3,3 месяца (диапазон от 0,4 до 23,0 месяцев). Медиана продолжительности составила 1,3 месяца (диапазон от 0,4 до 13,5 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с панкреатитом потребовалось у 1 (< 0,1 %) пациентов, временная отмена терапии – у 5 (0,2 %) пациентов. Всем пациентам с НР назначали симптоматическую и гормональную терапию. Состояние 2 пациентов с повышенной активностью амилазы или липазы улучшилось после гормональной терапии. 2 пациента получали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), начальная доза составила 50,0 мг, продолжительность применения составила 0,1 месяца и 0,8 месяца, соответственно. У 90,9 % (20/22) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 1,0 месяца (диапазон от 0,4 до 5,2 месяцев).

Иммуноопосредованная тромбоцитопения

У 22 (1,1 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивалась иммуноопосредованная тромбоцитопения, в том числе 1, 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 2 (0,1 %), 2 (0,1 %), 12 (0,6%), 5 (0,2 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов, соответственно.

Медиана времени до начала развития тромбоцитопении составила 4,2 месяца (диапазон от 0,3 до 17,0 месяцев). Медиана продолжительности составила 1,1 месяца (диапазон от 0,3 до 25,3 месяцев). Прекращение терапии камрелизумабом в связи с тромбоцитопенией потребовалось у 4 (0,2 %) пациентов, временная отмена терапии – у 6 (0,3 %) пациентов. 3 пациента получали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной дозы составила 266,7 мг/день (диапазон от 60,0 до 266,7 мг), медиана продолжительности применения составила 0,3 месяца (диапазон от 0,1 до 1,1 месяцев). У 77,3 % (17/22) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 0,8 месяца (диапазон от 0,3 до 8,2 месяцев).

Иммуноопосредованный миокардит

У 3 (0,1 %) пациентов, получавших камрелизумаб, развивался иммуноопосредованный миокардит, в том числе 1 или 5 степени тяжести у 2 (0,1 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов, соответственно. Медиана времени до начала развития миокардита составила 1,1 месяца (диапазон от 0,3 до 1,5 месяцев). Медиана продолжительности составила 1,4 месяца (диапазон от 0,1 до 3,1 месяцев). 2 пациента получали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), начальная доза составила 100,0 мг в первый день и 112,5 мг/день в течение 0,4 месяца. У 66,7 % (2/3) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, разрешение НР произошло через 1,4 и 3,1 месяца, соответственно.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

После применения препарата сообщалось о развитии иммуноопосредованной НР, аутоиммунной энцефалопатии 3 степени тяжести у 1 пациента.

Групповые иммуноопосредованные нежелательные реакции

Сообщалось о развитии других иммуноопосредованных НР у моноклональных антител группы ингибиторов PD-1/PDL-1:
Нарушения со стороны сосудов: васкулит, синдром системного воспалительного ответа. Нарушения со стороны сердца: перикардит.

Нарушения со стороны органа зрения: синдром Фогта-Коянаги-Харада, увеит, кератит, ирит.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакция отторжения трансплантата солидного органа, саркоидоз, реакция «трансплантат против хозяина».

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: полимиозит, рабдомиолиз, нарушение моторных функций.

Нарушения со стороны нервной системы: менингит, миелит, менингоэнцефалит, неврит, синдром Гийена-Барре, демиелинизация, ревматическая полимиалгия, паралич нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нерва).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, некротизирующий гистиоцитарный лимфаденит (болезнь Кикучи-Фуджимото), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Инфузионная реакция

У 1,1 % (22/2011) пациентов, получавших камрелизумаб в комбинации с химиотерапией, развивались гиперчувствительность и инфузионная реакция, в том числе 1, 2, 3 или 4 степени тяжести развивалась у 5 (0,2 %), 12 (0,6 %), 4 (0,2 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов, соответственно. Прекращение терапии камрелизумабом в связи с инфузионной реакцией потребовалось у 5 (0,2 %) пациентов, временная отмена терапии – у 6 (0,3 %) пациентов. 7 пациентов получали лечение ГКС в высокой дозе (>= 40 мг в пересчете на преднизон), медиана начальной дозы составила 100,0 мг/день (диапазон от 66,7 до 133,3 мг), медиана продолжительности применения составила 0,0 месяцев (диапазон от 0,0 до 0,1 месяцев). У 95,5 % (21/22) пациентов в результате полученного лечения НР разрешалась, медиана времени разрешения НР составила 0,0 месяца (диапазон от 0,0 до 1,8 месяцев).

Иммуногенность

Терапевтические белки вызывают нежелательный иммунный ответ (иммуногенность). Частота появления антител к лекарственному препарату тесно связана с чувствительностью и специфичностью метода обнаружения и зависит от различных факторов, включая метод анализа, метод обработки проб, время сбора проб, применение других лекарственных препаратов, основное заболевание пациентов и его анамнез. Поэтому следует тщательно сравнивать частоту образования антител к различным лекарственным препаратам.

В 3 клинических исследованиях Фазы I у пациентов с солидными опухолями из Китая и в 1 клиническом исследовании Фазы у пациентов с раком носоглотки с использованием различных режимов дозирования камрелизумаба (1-10 мг/кг каждые 2 недели) у 45 (16,2 %) пациентов из 277 выявляли антитела к камрелизумабу не менее одного раза, причем у 40 (14,4 %) пациентов антитела выявляли после окончания лечения. В клиническом исследовании Фазы II у 13 (8,3 %) из 156 пациентов с раком носоглотки были выявлены нейтрализующие антитела.

В клиническом исследовании Фазы II (SHR-1210-II-209) у 156 пациентов определяли наличие антител после лечения камрелизумабом в дозе 200 мг внутривенно каждые 2 недели. У 23 (14,7 %) пациентов выявляли антитела к камрелизумабу не менее одного раза, у 21 (13,5 %) из которых антитела выявляли после окончания лечения и у 13 (8,3 %) пациентов были выявлены нейтрализующие антитела. Оценка влияния антител на эффективность и безопасность произведена путем сравнения данных групп с учетом большой разницы в размере выборки. Первичная конечная точка эффективности (полный ответ, частичный ответ) была достигнута у 20,0 % пациентов с обнаруженными антителами (N=20) и у 29,9 % пациентов без антител (N=127). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,0 и 3,6 месяцев, соответственно. У всех пациентов с выявленными антителами (N=21) развивались НР (100 %), у 7 (33,3 %) пациентов развивались НР 3 степени тяжести или выше. Прекращение терапии камрелизумабом в связи с НР потребовалось у 2 (9,5 %) пациентов, временная отмена терапии – у 7 (33,3 %) пациентов.

Серьезные НР выявлены у 6 (28,6 %) пациентов, в том числе 2 пациента с летальным исходом. Иммуноопосредованные НР выявлены у 20 (95,2 %) пациентов, у 2 (9,5 %) пациентов развивались иммуноопосредованные НР 3 степени тяжести. У большинства пациентов без антител (N=130) развивались НР (99,2 %), у 39 (30,0 %) пациентов развивались НР 3 степени тяжести или выше. Прекращение терапии камрелизумабом в связи с НР потребовалось у 1 (0,8 %) пациента, временная отмена терапии – у 17 (13,1 %) пациентов. Серьезные НР выявлены у 24 (18,5 %) пациентов, в том числе 8 пациентов с летальным исходом. Иммуноопосредованные НР выявлены у 124 (95,4 %) пациентов, у 2 (1,5 %) пациентов развивались иммуноопосредованные НР 3 степени тяжести.

В клиническом исследовании Фазы III (SHR-1210-III-308) среди подвергнутых оценке 133 пациентов с раком носоглотки, получавших лечение камрелизумабом в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели в комбинации с цисплатином и гемцитабином, у 19 (14,3 %) пациентов выявляли антитела к камрелизумабу не менее одного раза, а у 16 (12,0 %) пациентов антитела выявляли после окончания лечения. У 8 (6,0 %) пациентов были выявлены нейтрализующие антитела.

В клиническом исследовании Фазы III (SHR-1210-III-306) среди подвергнутых оценке 289 пациентов с плоскоклеточным раком пищевода, получавших лечение камрелизумабом в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели в комбинации с паклитакселом и цисплатином, у 109 (37,7 %) пациентов выявляли антитела к камрелизумабу не менее одного раза, а у 92 (31,8 %) пациентов антитела выявляли после окончания лечения. У 64 (22,1 %) пациентов были выявлены нейтрализующие антитела. В проведенных исследованиях не выявлено значимого влияния образования антител на эффективность и безопасность.

Признаков изменения скорости клиренса камрелизумаба (у 837 пациентов с раком носоглотки, раком пищевода, немелкоклеточным раком легкого, неходжкинскими лимфомами, раком печени и другими онкологическими заболеваниями в 4 клинических исследованиях Фазы I, 5 клинических исследованиях Фазы II и 2 клинических исследованиях Фазы III) после появления связывающих или нейтрализующих антител против камрелизумаба не наблюдалось.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 (800) 550–99–03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru/

4.9. Передозировка

Симптомы

В клинических исследованиях у пациентов, получавших камрелизумаб в дозе 10 мг/кг, признаков передозировки не наблюдалось.
В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций.

Лечение

Симптоматическое лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; моноклональные антитела и их конъюгаты с лекарственными средствами; ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток I / его лиганд).

Код АТХ

L01FF.

Механизм действия, фармакодинамические эффекты

Камрелизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PDL-1 и PDL-2. Камрелизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4/каппа с молекулярной массой около 143 кДа.
PD-1 – это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Камрелизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути рецептору, включающего лиганды PDL-1 и PDL-2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами камрелизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Камрелизумаб может применяться при реактивной пролиферации эндотелия капилляров, однако механизм действия не установлен. В доклинических исследованиях показано, что камрелизумаб слабо связывается с рецептором фактора роста эндотелия сосудов человека 2 типа (VEGF2), константа диссоциации (kd) с рецептором VEGF2 с составляет 714 нМ, тогда как kd с рецептором PD-1 составляет 3,31 нМ.

Клиническая эффективность и безопасность

Местнораспространенный или метастатический плоскоклеточный рак пищевода (монотерапия)

Рандомизированное,    многоцентровое,    открытое    исследование SHR-1210-III-301-ESC (ESCORT) было проведено с целью оценки эффективности и безопасности монотерпии камрелизумабом у пациентов с местнораспространенным или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода, которые ранее получали системную терапию первой линии. В исследование были включены взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 75 лет) с непереносимостью или отсутствием ответа на системную терапию (например, препараты платины, производные таксанов и фторурацила). Пациенты включались в исследование вне зависимости от экспрессии PDL-1. Критериями включения были наличие не менее одного измеряемого поражения согласно критериям оценки RECIST в. 1.1 (солидные очаги >= 10 мм при спиральной КТ в аксиальной плоскости, или лимфоузлы >= 15 мм по короткой оси), отсутствие нарушений функции печени и/или почек или нарушение функции печени и/или почек легкой степени тяжести, оценка общесоматического статуса по шкале ECOG 0–1 балл. Критериями исключения были аутоиммунное заболевание в анамнезе, наличие или подозрение на интерстициальную пневмонию, применение взаимодействующих с PD- 1/PDL-1 препаратов, проведение лучевой терапии, введение противоопухолевых препаратов (моноклональные антитела, химиотерапия, таргетная терапия) в течение 4 недель до рандомизации, инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусами гепатита В или С в анамнезе, пациенты с инфекцией вирусами гепатита В или С, не получающие лечения.

448 пациентов было рандомизировано и получало лечение в ходе исследования, 228 пациентов получали инфузию камрелизумаба в дозе 200 мг в течение 30–60 мин каждые 2 недели. 220 пациентов группы сравнения назначали стандартную химиотерапию, 177 из которых получали инфузию иринотекана в дозе 180 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) каждые 2 недели, а 43 пациента получали инфузию доцетаксела в дозе 75 мг/м2 ППТ каждые 3 недели вплоть до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Визуальную оценку опухоли проводили согласно критериям оценки RECIST в. 1.1. каждые 8 недель после рандомизации. Последующее наблюдение для оценки выживаемости проводилось каждый месяц после последнего введения препарата. Первичной конечной точкой для оценки эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками для оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частота объективного ответа (ЧОО), оцениваемые исследователями.

Исходные характеристики заболевания исследуемой популяции были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Медиана возраста составила 60 лет (диапазон от 36 до 74 лет), а 26,3 % пациентов составили пациенты пожилого возраста (>= 65 лет). 89,3 % пациентов были мужчинами. Исходная оценка общесоматического статуса по шкале ECOG была равна 1 баллу у 79,7 % (157 пациентов), у 20,1 % – 0 баллов. У 60,0 % пациентов были выявлены метастазы >= 2 органах. 423 (94,4 %) пациента получали 1 линию терапии препаратами платины.

Ключевые результаты оценки эффективности представлены в таблице 4 и на Рисунке 1 (см. в полной инструкции к препарату). Полученные данные продемонстрировали статистически значимое улучшение ОВ и ВБП на фоне применения камрелизумаба у пациентов с местнораспространенным или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода по сравнению со стандартной химиотерапией, отношение рисков (ОР) ОВ составило 0,705 (95 % ДИ 0,572;0,869) и ОР ВБП составило 0,693 (95 % ДИ 0,559; 0,858).

Таблица 4. Основные результаты клинического исследования SHR-1210-III-301-ESC (ESCORT)
                   Исследуемая группа (N=228)     Группа сравнения (N=220)
Общая выживаемость (ОВ)
Пациенты с явлением, (%)       172 (75,4)    191 (86,8)
Медиана (месяцы)                    8,28              6,24
95 ДИ                                       (6,77; 9,72)    (5,68; 6,93)
Выживаемость в течение 12 месяцев             33,68 %   22,31 %
95 ДИ                                 (27,56 %; 39,89 %)    (17,02 %; 28,07 %)
Отношение рисков#                  0,705
95 ДИ                                     (0,572; 0,869)
значение p*                               0,0010
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
Пациенты с явлением, (%)       202 (88,6)        174 (79,1)
Медиана (месяцы)                   1,94                  1,94
95 ДИ                                    (1,87; 2,40)          (1,87; 2,10)
Отношение рисков#                0,693
95 ДИ                                   (0,559; 0,858)
значение p*                               0,0006
Частота объективного ответа (ЧОО), n (%)     46 (20,2)   14 (6,4)
95 ДИ                                 (15,17 %; 25,98 %)   (3,52 %; 10,45 %)
Частота контроля заболевания (ЧКД), n (%)    102 (44,7)                 76 (34,5)
95 ДИ                                 (38,17 %; 51,44 %)    (28,28 %; 41,23 %)
Частота ответов, n (%) полных    1 (0,4)            1 (0,5)
Частота частичных ответов, n (%)    45 (19,7)   13 (5,9)
Стабильное заболевание, n (%)    56 (24,6)      62 (28,2)
Продолжительность ответа (ПО)*#
Медиана (месяцы)                       7,39                 3,38
95 ДИ                                   (3,75; 10,84)         (0,92; НД#)

ДИ = доверительный интервал
# ОР основано на моделях пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по местнораспространенным и отдаленным метастазам, а также на критериях оценки по шкале ECOG (0 и 1 балл).
* Значение p, основанное на двустороннем стратифицированном логранговом тесте с местнораспространенными и отдаленными метастазами, а также на стратификации оценки по шкале ECOG (0 и 1 балл).
# НД = Не достигнуто.

Рисунок 1. График Каплана-Мейера для ОВ (SHR-1210-III-301 ESCORT) -- см. в полной инструкции к препарату

Неоперабельный местнораспространенный, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак пищевода (в комбинации с паклитакселом и цисплатином) Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое  многоцентровое исследование Фазы III SHR-1210-III-306 (ESCORT-1st) было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения камрелизумаба в комбинации с паклитакселом и цисплатином в 1 линии терапии у пациентов с распространенным плоскоклеточным раком пищевода. В исследование были включены взрослые пациенты в возрасте от 18 до 75 лет с неоперабельным местнораспространенным, рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода, ранее не получавшие системную терапию. Пациенты включались в исследование вне зависимости от экспрессии PDL-1. Критериями включения были наличие не менее одного измеряемого поражения согласно критериям оценки RECIST в. 1.1 (солидные очаги >= 10 мм при спиральной КТ в аксиальной плоскости, или лимфоузлы >= 15 мм по короткой оси), отсутствие нарушений функции печени и/или почек или нарушение функции печени и/или почек легкой степени тяжести, оценка общесоматического статуса по шкале ECOG 0–1 балл. Критериями исключения были аутоиммунное заболевание в анамнезе, наличие или подозрение на интерстициальную пневмонию, применение взаимодействующих с PD-1/PDL-1 препаратов, инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусами гепатита В или С в анамнезе, пациенты с инфекцией вирусами гепатита В или С, не получающие лечения.

596 пациентов было рандомизировано, 595 получало лечение в ходе исследования. 298 пациентов получали камрелизумаб (200 мг, день 1), паклитаксел (175 мг/м2 ППТ, день 1) и цисплатин (75 мг/м2 ППТ, день 1) каждые 3 недели в течение не более 6 циклов химиотерапии. 297 пациентов получали плацебо (день 1), паклитаксел (175 мг/м2 ППТ, день 1) и цисплатин (75 мг/м2 ППТ, день 1) каждые 3 недели в течение не более 6 циклов химиотерапии. После получения 6 циклов химиотерапии пациенты получали монотерапию камрелизумабом (200 мг, день 1) или плацебо (день 1) вплоть до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Визуальную оценку опухоли проводили согласно критериям оценки RECIST в. 1.1. каждые 6 недель после рандомизации. Последующее наблюдение для оценки выживаемости проводилось каждый месяц после последнего введения препарата. Первичными конечными точками для оценки эффективности были ОВ и ВБП на основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC). Вторичными конечными точками для оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП) на основании оценки исследователя, ЧОО, частота контроля заболевания (ЧКД), время до прогрессирования заболевания (ВПЗ) и продолжительность ответа (ПО).

Исходные характеристики заболевания исследуемой популяции были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Медиана возраста составила 62 года (диапазон от 43 до 75 лет), а 87,2 % пациентов были мужчинами. Медиана индекса массы тела составила 21,1 кг/м2. Исходная оценка общесоматического статуса по шкале ECOG была равна 0 баллов (23,0 %) или 1 баллу (77,0 %). У 50,5 % пациентов были выявлены метастазы в >= 2 органах, у 23,0 % пациентов были метастазы в печени.
Ключевые результаты оценки эффективности представлены в таблице 5 и на Рисунках 2, 3 (в полной инструкции к препарату). Полученные данные продемонстрировали статистически значимое улучшение ОВ и ВБП на фоне применения камрелизумаба в комбинации с паклитакселом и цисплатином в 1 линии терапии у пациентов с местнораспространенным, рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода по сравнению с применением паклитаксела и цисплатина (ОР ОВ = 0,703; 95 % ДИ: (0,561; 0,881); ОР ВБП = 0,561; 95 % ДИ: (0,462; 0,682)).

Таблица 5. Основные результаты клинического исследования SHR-1210-III-306 (ESCORT-1st)

Рисунок 2. График Каплана-Мейера для ВБП (SHR-1210-III-306) - см. в полной инструкции к препарату

Рисунок 3. График Каплана-Мейера для ОВ (SHR-1210-III-306) - см. в полной инструкции к препарату

Рецидивирующий или метастатический рак носоглотки (в комбинации с цисплатином и гемцитабином)

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование Фазы III SHR-1210-III-308 (CAPTAIN-1st) было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения камрелизумаба в комбинации с цисплатином и гемцитабином в 1 линии терапии у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком носоглотки.

В исследование были включены пациенты с подтвержденным рецидивирующим или метастатическим раком носоглотки. Критериями включения были наличие не менее одного измеряемого поражения согласно критериям оценки RECIST в. 1.1 (солидные очаги >= 10 мм при спиральной КТ в аксиальной плоскости, или лимфоузлы >= 15 мм по короткой оси), отсутствие нарушений функции печени и/или почек или нарушение функции печени и/или почек легкой степени тяжести, оценка общесоматического статуса по шкале ECOG 0–1 балл. Критериями исключения были аутоиммунное заболевание в анамнезе, наличие или подозрение на интерстициальную пневмонию, применение системной терапии для лечения рецидивирующего или метастатического рака носоглотки, инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусами гепатита В или С в анамнезе, пациенты с инфекцией вирусами гепатита В или С, не получающие лечения.

263 пациента было рандомизировано в соотношении 1:1. 134 пациента получали камрелизумаб (200 мг, день 1), цисплатин (80 мг/м2 ППТ, день 1) и гемцитабин (1000 мг/м2 ППТ, день 1 и день 8) каждые 3 недели в течение 4–6 циклов химиотерапии. Пациенты получали не менее 3 циклов химиотерапии до появления признаков неприемлемой токсичности. 129 пациентов получали плацебо (день 1), цисплатин (80 мг/м2 ППТ, день 1) и гемцитабин (1000 мг/м2 ППТ, день 1 и день 8) каждые 3 недели в течение 4–6 циклов химиотерапии. Пациенты получали не менее 3 циклов химиотерапии до появления признаков неприемлемой токсичности. После завершения циклов комбинированной химиотерапии пациенты получали монотерапию камрелизумабом (200 мг, день 1) или плацебо (день 1) вплоть до прогрессирования заболевания, развития признаков неприемлемой токсичности, отзыва пациентом информированного согласия или решения исследователя о необходимости прекращения терапии. Максимальная продолжительность терапии камрелизумабом/плацебо составила 2 года. Визуальную оценку опухоли проводили согласно критериям оценки RECIST в. 1.1. каждые 6 недель в первые 16 месяцев и каждые 12 недель в дальнейшем. Последующее наблюдение для оценки выживаемости проводилось один раз в 3 месяца после последнего введения препарата. Первичной конечной точкой для оценки эффективности была ВБП на основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC). Вторичными конечными точками для оценки эффективности были ЧОО и ОВ в течение 2 лет.

Исходные характеристики заболевания исследуемой популяции были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Медиана возраста составила 49 лет (диапазон от 24 до 74 лет), 8,0 % пациентов были пожилого возраста (>= 65 лет), а 82,9 % пациентов были мужчинами. Исходная оценка общесоматического статуса по шкале ECOG была равна 0 баллов (34,6 %) или 1 баллу (65,4 %). У 68,8 % пациентов выявлено наличие вируса Эпштейн-Барра. У всех пациентов была диагностирована стадия IVb с отдаленными метастазами, у 65,0 % пациентов были выявлены метастазы >= 2 органах.

15.06.2020 г. проведен промежуточный анализ, при котором выявлены 149 случаев ВБП (74,1 % от ожидаемого числа случаев). Результаты показали, что ВБП в группе камрелизумаб + цисплатин + гемцитабин была значительно выше по сравнению с группой цисплатин + гемцитабин (ОР = 0,54; 95 % ДИ: (0,387; 0,762); односторонний p = 0,0002). При промежуточном анализе был выявлен только 31 случай ОВ. Ключевые результаты оценки эффективности представлены в таблице 6 и на Рисунке 4 - см. в полной инструкции к препарату

Таблица 6. Основные результаты клинического исследования SHR-1210-III-308

Рисунок 4. График Каплана-Мейера для ВБП (SHR-1210-III-308) - см. в полной инструкции к препарату

5.2. Фармакокинетические свойства

Было проведено исследование фармакокинетики камрелизумаба у 672 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, получавших препарат в дозах 1–10 мг/кг (включая 60–600 мг) каждые 2, 3 или 4 недели, в 10 клинических исследованиях фазы I, II, III.

Абсорбция

В диапазоне доз 1–10 мг/кг или 60–600 мг пиковая концентрация в плазме (Cmax) камрелизумаба увеличивалась прямо пропорционально после введения препарата. Площадь под кривой зависимости «концентрация-время» (AUC) увеличивалась более пропорционально при более высоких дозах камрелизумаба (>= 6 мг/кг или >= 200 мг). При введении более низких доз (1–3 мг/кг или 60–200 мг) Cmax достигалась медленнее по сравнению с более высокими дозами, что свидетельствует о дозозависимом характере клиренса.

После многократного введения равновесная концентрация достигалось к 16 неделе, а системное накопление – в 2,3 раза выше.

Распределение

Равновесный объем распределения составил 6 л (изучался у пациентов с гепатоцеллюлярным раком).

Элиминация

Период полувыведения (t1/2) составляет около 17 дней (27 %).

Клиренс камрелизумаба примерно на 16 % ниже 0,21 д/день (30 %) после достижения равновесной концентрации по сравнению с первой дозой 0,25 л/день (29 %). Это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику камрелизумаба: возраст (от 17 до 82 лет), пол (27 % пациентов женского пола, 73 % мужского пола), раса (89 % монголоидной расы, 11 % европеоидной расы), исходная активность АЛТ (2–203 МЕ/л), исходная активность АСТ (8–281 МЕ/л), исходная концентрация ОБ (от 0,12 до 1,90 мг/дл), масса тела (от 30 до 150 кг), исходная оценка по шкале ECOG, исходный размер опухоли (от 10 до 257 мм), вирусная этиология опухоли, гистологический тип опухоли, почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести, печеночная недостаточность легкой степени тяжести.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 30–89 мл/мин) на клиренс камрелизумаба не выявлено. Фармакокинетика камрелизумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ < 30 мл/мин) не изучалась.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности легкой степени тяжести (концентрация ОБ <=ВГН и активность АСТ > ВГН или концентрация ОБ от 1,0 до 1,5 раз > ВГН и любое значение активности АСТ) на клиренс камрелизумаба не выявлено. Фармакокинетика камрелизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью со средней (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности АСТ) и тяжелой степени тяжести (концентрация ОБ > 3 раз выше ВГН и любое значение активности АСТ) не изучалась.

Дети

Фармакокинетика камрелизумаба у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

5.3. Данные доклинической безопасности

Исследования генотоксичности камрелизумаба не проводились.

Исследования репродуктивной токсичности камрелизумаба не проводились. В исследованиях токсичности при многократном введении через 1 и 6 месяцев камрелизумаб не оказывал существенного влияния на репродуктивные органы самцов и самок яванских макак, однако большинство подопытных животных были неполовозрелыми.

Сохранение беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду является одной из основных функций сигнального пути PD-1/PDL-1. Блокада передачи сигналов PDL-1 у беременных грызунов нарушала толерантность матери к плоду, что привело к увеличению числа выкидышей. Существует потенциальный риск, связанный с применением камрелизумаба во время беременности, включая повышенную частоту выкидышей или мертворождения. Учитывая механизм действия камрелизумаба, воздействие препарата на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных нарушений или изменения нормального иммунного ответа.

Исследования канцерогенности камрелизумаба не проводились.

Согласно литературным данным, ингибирование сигнального пути PD-1 у животных увеличивало тяжесть некоторых инфекций и усиливало воспалительные реакции. По сравнению с мышами дикого типа выживаемость нокаутных мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, значительно снижалась, что было связано с усиленным ростом бактерий и воспалительной реакцией у нокаутных мышей. Нокаутные мыши также имели пониженную выживаемость после заражения вирусом менингита.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Уксусная кислота ледяная. альфа,альфа-трегалозы дигидрат.
Полисорбат 20. Натрия гидроксид. Вода для инъекций*.
* удаляется в процессе лиофилизации.

6.2. Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

6.3. Срок годности (срок хранения)

Невскрытый флакон 2 года.

Приготовленный раствор 

После разбавления

Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение не более 6 ч при температуре не выше 25 °C и в течение не более 24 ч при температуре не выше 2–8 °C.
С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия (восстановления, разведения) не препятствует микробной контаминации, лекарственный препарат подлежит немедленному применению.
Если лекарственный препарат не введен немедленно, хранение готового к применению лекарственного препарата и обеспечение условий является обязанностью пользователя.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Условия хранения после разбавления лекарственного препарата см. в разделе 6.3.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

200 мг камрелизумаба во флаконе из прозрачного стекла типа I (вместимостью 20 мл), укупоренном резиновой пробкой из бромбутилового каучука и обжатом алюминиевым колпачком типа «флип-офф».

1 флакон с листком-вкладышем в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Препарат Арейма является стерильным и не содержит консервантов.

Следует развести содержимое флакона с лиофилизатом с помощью 5 мл воды для инъекций, используя стерильный шприц. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по внутренней стенке флакона. Можно аккуратно вращать флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный восстановленный раствор представляет собой бесцветный или желтоватого цвета раствор. Не следует использовать раствор, если в нем присутствуют нерастворенные частицы.

Восстановленный раствор объемом 5 мл следует ввести в инфузионный пакет, содержащий 100 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий следует вводить при помощи инфузионной системы со встроенным или присоединенным стерильным апирогенным фильтром с низким связыванием белком с диаметром пор 0,2 мкм.

Препарат следует вводить через отдельную инфузионную систему. Не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Восстановление и разбавление следует проводить немедленно после извлечения из холодильника. Приготовленный раствор для инфузий следует хранить при температуре не выше 25 °C не более 6 ч (включая время инфузии) или при температуре 2–8 °C не более 24 ч. Если приготовленный раствор хранился в холодильнике, его следует выдержать при комнатной температуре перед введением.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Российская Федерация
ООО «НПО Петровакс Фарм»
142143, Московская обл., г. Подольск, с. Покров, ул. Сосновая, д. 1. Телефон/факс: +7 (495) 730–75–45.
Электронная почта: info@petrovax.ru

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:
Российская Федерация
ООО «НПО Петровакс Фарм»
142143, Московская обл., г. Подольск, с. Покров, ул. Сосновая, д. 1. Телефон: 8 (800) 234–44–80.
Электронная почта: adr@petrovax.ru; pv@petrovax.ru

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№(007636)-(РГ-RU). Дата регистрации 13.11.2024. Дата окончания действия 30.07.2030. Дата решения 09.12.2025. Дата переоформления 30.07.2025. Разрешён ввод в гражданский оборот: до 5 лет

Общая характеристика лекарственного препарата Арейма доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» https://eec.eaeunion.org/.